01 | 研究背景
心血管疾?。–VD）是全球范圍內威脅人類(lèi)生命健康的最主要的慢性非傳染性疾病，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）為主的CVD（如缺血性心臟病和缺血性腦卒中等）是我國城鄉居民第1位死亡原因，占死因構成的40%以上[1]。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是公認的CVD獨立危險因素，由于他汀類(lèi)藥物能夠有效降低LDL-C水平及心血管事件風(fēng)險，現已成為防治CVD的基石。然而，經(jīng)包括他汀類(lèi)藥物治療使LDL-C達標在內的傳統危險因素管理后，患者仍存在發(fā)生大血管或微血管事件的風(fēng)險，即CVD殘余風(fēng)險。近年來(lái)多項流行病學(xué)、機制以及人群干預等研究提示，甘油三酯（TG）水平升高與CVD存在一定關(guān)聯(lián)，是他汀類(lèi)藥物治療后CVD殘余風(fēng)險的重要因素[2]。二十碳五烯酸乙酯是一種ω-3多不飽和脂肪酸，能夠抑制壞脂蛋白的作用，減少在血管內壁上的附著(zhù)沉積，而且能協(xié)助高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）清除血管壁上多余的脂肪。2012年7月26日，美國食品與藥物管理局（FDA）批準Amarin制藥公司的二十碳五烯酸乙酯軟膠囊（商品名：Vascepa）用于治療高甘油三酯血癥，成為市場(chǎng)上第二個(gè)ω-3多不飽和脂肪酸處方藥。同時(shí)，二十碳五烯酸乙酯是FDA批準的唯一一個(gè)最大耐受劑量他汀類(lèi)藥物的輔助用藥以及首個(gè)獲批能有效降低殘余心血管事件發(fā)生風(fēng)險的藥物。
02| 品種基本情況
參考FDA于2022年11月修訂發(fā)布的《二十碳五烯酸乙酯軟膠囊生物等效性研究指導意見(jiàn)（草案）》，推薦了兩種類(lèi)型研究：第一種是體外試驗；第二種是以PK參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的BE研究。下文將結合個(gè)藥指南對本品生物等效性研究的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行分析[3]。
1. 研究類(lèi)型
FDA個(gè)藥指南建議采用部分重復或完全重復交叉設計，以4g的單次給藥劑量進(jìn)行空腹和餐后給藥條件下的生物等效性研究。
二十碳五烯酸乙酯為二十碳五烯酸（EPA）的前體藥物，口服后被酯酶迅速水解為EPA，EPA水溶性較差，其吸收依賴(lài)膽固醇、磷脂等膽鹽乳化后形成可溶性膠束被小腸上皮細胞攝取進(jìn)入體循環(huán)吸收。文獻報道EPA個(gè)體內變異可達60%[4]，相比于餐后試驗，空腹條件下參與乳化的膽鹽更少導致吸收較差，個(gè)體內變異更高。因此重復交叉設計符合本品生物等效性評價(jià)目的，可降低試驗失敗風(fēng)險。
根據原研說(shuō)明書(shū)，本品在給藥后約5小時(shí)達到血漿峰濃度，文獻數據顯示，個(gè)體達峰時(shí)間范圍在7-36小時(shí)，整體吸收較為平緩，可在達峰時(shí)間附近稍密集采血。平均半衰期約89小時(shí)，采血至給藥后288小時(shí)滿(mǎn)足不少于3個(gè)半衰期要求。此外，根據FDA個(gè)藥指南要求，還需要從給藥前24小時(shí)至0小時(shí)（含0小時(shí)）之間收集三個(gè)或更多（>3個(gè)）樣本，以這些點(diǎn)的平均血藥濃度值來(lái)計算基線(xiàn)值并進(jìn)行扣除。
3. 檢測物質(zhì)
循環(huán)系統中血漿內大部分EPA參與構成磷脂、甘油三酯、膽固醇酯，小于1%以未酯化的脂肪酸形式存在。FDA個(gè)藥指南推薦對血漿中的總EPA和游離EPA血藥濃度進(jìn)行測定，因此本品的檢測物質(zhì)為血漿中的總EPA和游離EPA。
4. 生物等效性評價(jià)
以基線(xiàn)校正后的總EPA作為本品生物等效性評價(jià)的指標，提交基線(xiàn)校正后的游離EPA結果作為支持性數據。對于適用RSABE（即參比制劑的個(gè)體內變異CVw≥30%）評價(jià)方法的生物等效性評價(jià)指標，其單側95%置信區間上限應小于等于零，同時(shí)受試制劑與參比制劑的幾何均值比的點(diǎn)估計值應在80.00%-125.00%范圍內。
5. 其他考慮
本品為內源性藥物，FDA個(gè)藥指南建議從給藥前至少48小時(shí)到給藥后至少36小時(shí)控制受試者的飲食，并在飲食控制期間限制EPA的攝入。餐后試驗高脂餐應高脂、高熱量，但不含EPA。日常飲食中多種食物含有EPA，如海洋魚(yú)類(lèi)、貝類(lèi)、海洋魚(yú)油及其制品等，試驗過(guò)程中飲食管理是本品等效的因素之一。
二十碳五烯酸乙酯作為首個(gè)經(jīng)高質(zhì)量循證證據證實(shí)可降低心血管風(fēng)險的降TG藥物，打破了既往血脂管理“唯LDL-C”的觀(guān)念?！吨袊芾碇改稀罚?023年）基于循證結果也積極推薦二十碳五烯酸乙酯軟膠囊用于A(yíng)SCVD伴T(mén)G升高（>2.3 mmol/L）的患者以降低ASCVD風(fēng)險。
因其高變異、長(cháng)半衰期、內源性等問(wèn)題，對方案設計和試驗過(guò)程中的管控提出了高要求。如何篩選適宜的受試者有效降低基礎EPA水平對結果的干擾；避免食源性EPA攝入影響入血量；較長(cháng)的采血期和清洗期如何提高受試者依從性；生物樣本檢測需排除基質(zhì)干擾，提高回收率等。
作為國內早期進(jìn)行本品生物等效性研究的CRO，我司在受試者儲備招募、試驗方案設計、試驗現場(chǎng)管理以及血漿樣本處理分析等方面均積累了豐富的經(jīng)驗，正式試驗已取得等效結果，可助力申辦方快速推進(jìn)二十碳五烯酸乙酯軟膠囊的BE研究。
[1]中國血脂管理指南，2023年。
[2]李勇，甘油三酯升高的心血管疾病高?；颊邞酶呒兌榷嘉逑┧嶂苿┑呐R床意義，中國循環(huán)雜志2022年11月第37卷第11期。
[3]FDA Draft Guidance on Icosapent Ethyl November 2022.
[4]J.-F. Lapointe et al, A Single-dose, Comparative Bioavailability Study of a Formulation containing OM3 as Phospholipid and Free fatty Acid to an Ethyl Ester Formulation in the Fasting and Fed States, Clinical Therapeutics January 30, 2019.
供稿：晶易醫藥解決方案部
