“靶點(diǎn)就如組成金字塔的一塊特定的石頭，它就在那兒，但要準確找到，卻并不是件容易的事兒?！?0月14日， 南京傳奇生物科技公司首席科學(xué)官范曉虎博士在接受科技日報記者采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)。
從發(fā)現PD-1分子到相關(guān)藥物問(wèn)世、摘得諾獎，日本免疫學(xué)家本庶佑用了26年。找靶點(diǎn)難，這是全球新藥研發(fā)業(yè)界的共識，中國尤為如此。
“2008年，新藥創(chuàng )制專(zhuān)項實(shí)施以來(lái)，我國批準了35個(gè)1類(lèi)新藥，可沒(méi)有一個(gè)靶點(diǎn)是自己首先發(fā)現的?！敝卮笮滤巹?chuàng )制國家科技重大專(zhuān)項（簡(jiǎn)稱(chēng)新藥創(chuàng )制專(zhuān)項）技術(shù)副總師、中國科學(xué)院院士陳凱先說(shuō)，今年以來(lái)，幾乎每隔一兩個(gè)月就有一個(gè)我國自主研發(fā)的新藥獲批上市，呈現出一種前所未有的集中爆發(fā)態(tài)勢。
但與發(fā)達國家先進(jìn)水平相比，我國新藥研發(fā)仍有很大差距，陳凱先表示，我國目前絕大部分創(chuàng )新藥物還是在國外發(fā)現的作用機制、作用靶點(diǎn)基礎上研發(fā)出來(lái)的?；A研究薄弱，缺乏我國首創(chuàng )的新機制、新靶點(diǎn)和核心技術(shù)，致使我們的新藥研發(fā)總體上還是沿著(zhù)人家的路子走。
位難尋 國產(chǎn)創(chuàng )新藥瓶頸凸顯
靶點(diǎn)是新藥研發(fā)的基礎，一個(gè)靶點(diǎn)可以成就一個(gè)產(chǎn)業(yè)?！拔覈膭?chuàng )新藥真要有突破，就要從靶點(diǎn)的發(fā)現做起?！敝袊茖W(xué)院院士、四川大學(xué)教授魏于全說(shuō)。
尋找新靶點(diǎn)究竟難在哪兒？范曉虎告訴記者，藥物與體內生物大分子的結合部位即藥物靶點(diǎn)。藥物作用靶點(diǎn)可以是受體、酶、離子通道、轉運體、免疫系統、基因等，其發(fā)現和驗證是一個(gè)非常復雜的過(guò)程?！笆紫刃枰业揭粋€(gè)與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的調控通路，通過(guò)通路發(fā)現其核心蛋白，看清楚蛋白的結構，尤其是結構的中心，即控制其運轉的核心部位。就像一把鎖，要找到與之匹配的一把鑰匙，鑰匙只是插進(jìn)去還不行，還要能旋轉，在此基礎上合成的小分子化合物才能對疾病有效?！狈稌曰⒄f(shuō)。
范曉虎表示，即使有了理論上的（潛在的）好靶點(diǎn)，也不一定能開(kāi)發(fā)出好的藥物，因為人工設計和天然藥物篩選等都有很多局限性，得到的候選藥物的安全性還有待考察，藥物的代謝、毒副作用都可以影響成藥性?！皣鴥人幬锇悬c(diǎn)的發(fā)現、確認研究還缺乏有效的方法和技術(shù)，以致新靶點(diǎn)的發(fā)現較為稀少?！敝袊幚韺W(xué)會(huì )副理事長(cháng)杜冠華說(shuō)。
陳凱先認為，新藥研究是一個(gè)完整的技術(shù)鏈，包括靶點(diǎn)的發(fā)現和確證、新藥先導化合物的發(fā)現優(yōu)化和候選新藥的確定等，涉及到眾多環(huán)節。但原始創(chuàng )新尤為重要。以抗腫瘤藥物研發(fā)為例，幾十年來(lái)，先后出現了細胞毒類(lèi)藥物-腫瘤新生血管抑制劑等多個(gè)研究熱點(diǎn)，但沒(méi)有一個(gè)是中國開(kāi)創(chuàng )的。
“底層共性和核心技術(shù)的原始創(chuàng )新與突破也極為重要?！标悇P先說(shuō)，如抗體偶聯(lián)藥物（即所謂ADC藥物），抗體就像一個(gè)導彈，把藥物精準地運送到腫瘤部位發(fā)揮作用，如何把抗體和抗腫瘤藥物用化學(xué)鍵連接起來(lái)，就是關(guān)鍵核心技術(shù)。不掌握這些技術(shù)，ADC藥物的研發(fā)就會(huì )遇到“卡脖子”的瓶頸。
風(fēng)險大 讓藥企望而卻步
眾所周知，新藥研發(fā)有“兩高一長(cháng)”之說(shuō)：高投入、高風(fēng)險、長(cháng)周期。貝達藥業(yè)戰略合作高級總監李盈博士介紹，一款新藥從開(kāi)始研發(fā)到獲批上市，必須要經(jīng)過(guò)體外、臨床前動(dòng)物、臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期等一系列研究，沒(méi)有捷徑可走，10到15年是很正常的時(shí)間，花費至少要10億美元。
“從成千上萬(wàn)候選藥物到具備成藥性、通過(guò)三期臨床實(shí)驗的新藥，這個(gè)過(guò)程真是九死一生，開(kāi)發(fā)費用巨大，中國企業(yè)愿意投入大筆資金進(jìn)行研發(fā)的還是鳳毛麟角?！狈稌曰⒄f(shuō)。的確，一位在美國從事新藥研發(fā)的人士也表示，國內知識產(chǎn)權保護還不健全，幾乎不會(huì )有企業(yè)愿意投入巨額資金去做。
正因此，李盈說(shuō)，國內靶向藥物研發(fā)還是以me-too、me-better （我也跟著(zhù)做，但做得更好）為主，不管是大分子還是小分子，都是在既定靶點(diǎn)上發(fā)現的，針對新靶點(diǎn)的藥物基本空白。據了解，迄今已發(fā)現的治療藥物靶點(diǎn)總數共有500多個(gè)，國內藥物開(kāi)發(fā)最為集中的大約有20個(gè)，如EGFR、VEGFR2、HER2、PD-1等?！斑@種一擁而上的現象相當嚴重，為規避風(fēng)險，企業(yè)往往在國外已有靶點(diǎn)基礎上去重新設計化學(xué)結構，開(kāi)發(fā)出新的藥物，造成同類(lèi)靶點(diǎn)在研藥物好幾十個(gè)。導致重復、同質(zhì)化競爭，也造成研發(fā)資源和資金的浪費?！标悇P先說(shuō)。
“確實(shí)，新靶點(diǎn)的首款藥有非常大的風(fēng)險，當然也會(huì )有巨大的回報?！崩钣f(shuō)，以CDK4/6這個(gè)靶點(diǎn)為例，第一個(gè)藥是輝瑞研發(fā)的，賣(mài)了30億美元，第二個(gè)是諾華的，賣(mài)了2億美元，第三個(gè)只賣(mài)了0.7億美元。如果沒(méi)有先發(fā)優(yōu)勢，市場(chǎng)銷(xiāo)售與先行者的差距是巨大的。因此，還是要多做新靶點(diǎn)。相比之下，中國新藥創(chuàng )制，才開(kāi)始十多年，不能一蹴而就，需要長(cháng)期累積。
心難靜 指揮棒很關(guān)鍵
“新靶點(diǎn)的發(fā)現一般出自高水平的論文?！狈稌曰⒄f(shuō)，而當前國內的科技評價(jià)導向和重論文數量、影響因子的評價(jià)機制，使得學(xué)者難以靜下心來(lái)進(jìn)行潛心探索，只能跟著(zhù)國外領(lǐng)先的研究方向跑，這樣容易出數據、發(fā)論文。這種跟風(fēng)式的研究，出成績(jì)容易，創(chuàng )新難。
李盈表示，靶向藥物的靶點(diǎn)和作用機制，在發(fā)達國家，一般也都是由科研院所和大學(xué)首先發(fā)現的，真正發(fā)現新靶點(diǎn)的并不是大型制藥公司和工業(yè)界，依靠的是大學(xué)和學(xué)術(shù)機構，是國家重視和基金投入。美國的整個(gè)基礎研究非常強，研究者在頂級雜志上發(fā)表基礎研究突破的成果，企業(yè)再跟著(zhù)來(lái)開(kāi)展候選藥物的尋找。以此規律看，國內之所以鮮有新靶點(diǎn)的發(fā)現，關(guān)鍵在于我們的高校和科研院所原始創(chuàng )新的基礎研究薄弱，跟發(fā)達國家相比確實(shí)還有相當大的差距，尤其是生物制藥方面。
在上述在美研發(fā)人士看來(lái)，武林高手都是內功渾厚之人，基礎研究就如內功。以PD-1為例，其剛發(fā)現時(shí)并不知道能干什么，發(fā)現者以為它是一個(gè)和細胞凋亡相關(guān)的蛋白，通過(guò)實(shí)驗表明，基因敲除的小鼠顯示它和免疫疾病相關(guān)，后進(jìn)一步研究發(fā)現其具有負調控因子的作用。
“如果沒(méi)有深厚的基礎研究和好奇心，不能融會(huì )貫通將其聯(lián)想到其他方面，把它和腫瘤控制聯(lián)系起來(lái)，形成通過(guò)阻止PD-1來(lái)增強免疫反應的創(chuàng )新思路，這類(lèi)新藥也就無(wú)從談起?！鄙鲜鋈耸空f(shuō)。
